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3-2 CT-P10 & 셀트리온 2015/11/20 21:31

drw007

3. 리툭시맙 바이오시밀러는 왜 만들기가 힘든가 ?

(이부분은 저의 추축으로 공인된 사실이 아님을 밝혀둡니다.)

아시다 시피 유수의 기업(삼성은 제외)에서 리툭시맙 바이오시밀러를 만들다가 실패를 하였습니다.

▲ 위 이미지를 클릭하시면 원본 이미지를 보실 수 있습니다.

다음과 같은 네가지 이유로 추측이 됩니다.

1)키메라항체

위에서 언급했는 듯이 리툭산은 chimeric murine/human monoclonal antibody입니다

항체의약품의 발전 역사를 살펴보면 다음그림과 같습니다.

▲ 위 이미지를 클릭하시면 원본 이미지를 보실 수 있습니다.

여기서 주목할 것은 키메라 항체 즉 리툭산과 인플렉시맙 둘다 키메라 항체라는 사실입니다.

infliximab은 어디서 본적이 있으시죠 ? 바로 램시마 이죠

키메라 항체의 경우 쉽게 설명하면 항체의 일부에 생쥐단백질의 일부가 들어가므로 인체에 들어갔을 때 생쥐 단백질 부분에 대한 원치 않는 항원성이 생성될 확률이 완전인간 항체보다 높은편입니다. 즉 이것을 잘 조절하는 기술이 부족하면 약을 만들어서 환자에게 투여했을 때 원치 않는 면역반응이 생겨 (오리지널 대비) 약효가 떨어져 임상 결과가 않좋게 나오는거죠.

이것이 리툭산 시밀러의 개발을 어렵게 하는 부분의 일부입니다.

셀트리온은 램시마를 만든 기술로 이부분의 해결이 용이했던 것으로 보입니다.

2)리툭시맙 작용기전 관련.

리툭시맙은 우리가 알고 있는 주된 약효 통로인 CD20 관련한 약효를 나타내는 것 말고도 2가지 부수적인 기전으로 약효를 나타내는데 이 세가지 기전으로 약효를 다 나타내도록 물질을 만드는 것이 어렵다고 합니다.

너무 전문적이라 이정도 선에서만 알고 계셔도 될 것 같습니다.

3)단백질문제.

Celltrion - Vaxgen(제넥텍의 자회사1995년 설립) - Genentech(1976년 설립) - Roche

이 관계가 중요합니다.

Celltrion & Vaxgen

Vaxgen은 AIDS 백신의 생산을 위한 제넨텍의 동물세포 대량배양 기술을 셀트리온에 이전.

2002년 당시 전세계를 통틀어 11개 업체만 보유하고 있던 단백질(항체) 의약품의 대량 제조 기술이전을 계약하여

- AIDS백신 개발기술

- AIDS백신을 CHO Cell(어제 오늘 셀트소액주주님 글 참고)을 통해 대량생산하는 기술

- 품질관리 및 미국 FDA 인증관련 일체의 노하우

- 대량생산공장 설계기술

- 생산기술 및 공장운영 노하우

등 동물세포 대량배양에 관련된 핵심 기술을 전수 받게 되었습니다.

이뿐만이 아니라 Vaxgen은 미국내 자회사(VaxGen-Celltrion Inc.)를 설립하여 1천리터 규모의 Pilot Plant를 설치하고 동물세포 대량배양과 관련된 일체의 기술을 직접 전수해

주었으며, 셀트리온 기술자의 기술연수와 셀트리온의 1공장 Validation 시점에서부터 Vaxgen 기술자의 파견을 통한 기술 이전까지 진행하였다고 합니다.

“셀트리온은 솔직히 말해 운도 좋았다~!” 2009년도 HMC 보고서 참고에 이렇게 표현했군요

(저도 정말 그렇게 생각합니다.^^)

Genentech :1990년 로슈홀딩스에 지분매각 자회사편입 독자운영은 지속.

허셉틴 리툭시맙 개발

Roche : 허셉틴 , 리툭시맙 판매

이것만 봐도 대충 설명는 되는 것 같습니다.

그러니 셀트리온이 허셉틴과 리툭시맙을 잘 만들 수 밖에 없지 않습니까 ?

제일 중요한 단백질을 거의 같은 것으로 사용하니까요.

조금더 첨언하자면

바이오시밀러의 경우 말그대로 시밀러한 약이죠

즉 오리지널 약과 매우 유사한 약으로 동일한 약은 아니라는 의미입니다.

그 이유는 제조사마다 cell line이 다르며 제조공정 또한 다르기 때문입니다.

각 세포가 생산하는 단백질도 각 세포의 특성과 그 배양환경(온도,습도,deliver device material)과 같은 환경조건에 영향을 받게 되어 있습니다.

이런 배양환경이나 공정과정에서 단백질 제품에 대한 면역반응의 가능성과 정도가 달라질 가능성이 매우 크며 단백질 기반 바이오시밀러의 안정성과 효과에 큰 영향을 미칠 수 있습니다. 그만큼 배양환경 또한 중요한 것이죠.

오리지널 제조사 조차도 서로 다른 공장에서 생산되는 단백질 제품이 서로 다를 수 밖에 없습니다. 따라서 오리지널 제조사와 서로 다른 cell line, 원재료, 장비, 공정, acceptance criteria 등을 가지고 있는 바이오시밀러 제조사들의 제품은 오리지널 제품과 항상 차이가 날 수 밖에 없습니다. 그럼에도 불구하고 셀트리온은 가장 시밀러한 세가지 제품(램시마, CT-P10, 허쥬마)을 이미 생산했습니다.

그만큼 우수한 cell line을 보유한것이고 거기에 CMO 사업을 하면서 어떻게 하면 균질하게 제품을 만들 수 있는지 여러환경에 대한 노하우를 터득한 것이죠.

4)NHL 환자 예후 문제.

NHL 환자의 경우 앞서 언급한 것처럼 다른 암에 비하여 재발이 비교적 흔하며 특정 장기의 암과 달리 전신으로 암세포가 퍼지므로 환자분의 전신상태가 양호하지 않은 경우가 매우 흔합니다.

(예를 들자면 유방암 3기인 분은 회사를 다니면서 치료를 하실수 있는 경우가 꽤 흔합니다. 하지만 NHL 3기인 분은 회사를 다니면서 치료 받기에는 체력적으로 받쳐주지가 않는경우가 흔합니다. 아주 일반적인 비교는 아니며 편의상 비교합니다.)

따라서 임상 시험시 그 결과가 양호하지 않게 나올 확률이 아주 높습니다.

뿐만 아니라 다른 암(비교적 흔한암 )과 비교하여 표적 항암제 치료시 비용이 많이 듭니다.

▲

허셉틴과만 비교하겠습니다.

월 128만원정도// 맙테라는 월 196만원정도입니다.

임상시험 환자분의 경우 경제적인 부분에서 기존 오리지널 리툭시맙 사용환자보다 힘든 경우가 있을수 있으며 이런 부분이 영양공급이라던지 휴식상태라던지 타 면역성 관련 부분에서 약의 충분한 효능이 안나타날 수 있습니다.

▲ 위 이미지를 클릭하시면 원본 이미지를 보실 수 있습니다.

4.리툭시맙 투여 방법

1)리툭시맙은 정맥투여 주사로 보통 병원에서 투여시 2시간 이상 걸립니다.

2)로슈에서 바이오시밀러를 의식해서인지 리툭시맙 피하주사제(2014년부터 사용 아직은 NHL에만 FDA 승인)와 리툭시맙과 동일한 CD20 항원에 약효과있는 Gazyvaro(CLL 치료제로 2013년 FDA허가)를 개발하여 사용하고 있습니다.

3) 피하주사제의 경우 5분 정도면 투여가 끝난다고 하며 연구결과로는 정맥주사와 동등한 효능을 보인다고 합니다. 그러니까 허가가 났겠죠.(한국 2014년부터 허가)

하지만 보통 NHL 환자 3기를 기준으로 해서 전신 건강상태가 매우 좋지 않으므로 어디 여행가지를 않고는 당연히 피하주사 보다는 정맥주사를 선호하게 되어있습니다.

리툭산 주사시 대표적인 부작용으로 오심과 혈구 감소증, 혈관부종...시간지나면서 감염의 우려가 있습니다. 제가 환자라도 꼭 여행가야 되는 것 아니면 당연히 정맥주사 병원에서 맞을겁니다.

따라서 리툭산 피하주사제의 NHL 투여는 CT-P10에 크게 위험적이지 않으며 단지 곧이어 RA에 적응증이 승인될때는 경쟁력이 어느정도 있다 하겠습니다.

4) 첨언하여 CT-P10 관련상항은 아니지만 로슈의 또다른 표적암치료제 허셉틴도 피하주사제를 개발하여 사용하고 있음을 인지하고 계셔야 합니다.(2014년부터 국내사용)

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미수까루 11.20 23:32
바이오시밀러를 만드는 것은 표현하기 힘들 정도로 어렵습니다. 이 기술을 성공시킨 최고 선두에 셀트리온이 있습니다. 그리고 여러분은 그런 회사의 주주십니다. 신고
뭉게꾸름 11.21 00:50
좋은정보 감사드립니다^^ 신고
원추1 11.21 06:04
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셀노블레스 11.21 10:50
경쟁사보다 2년이상 앞서는군요.
바이오시밀러에서 2등은 뭐다?

-> "의미 없다"

이번 상승의 시발점은 트룩시마의 EMA허가신청이 아닐까 합니다.
기술력에서 타의 추종을 불허하는군요.
좋은 자료 고맙습니다. 행복한 주말 시간 되세요~ 신고