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CT-P27은 어떤 약인가? 2016/12/15 16:23

셀트20년

좀 오래전에 작성된 내용이긴 합니다만. 최근 입성하신 분들 공부하시라고 올려봅니다.~

CT-P27은 어떤 약인가?

CT-P27의 작용기전

셀트리온이 개발중인 종합인플루엔자 항체치료제 CT-P27은 바이러스의 표면단백질인 헤마글루티닌(hemagglutinin)에 결합하여 바이러스가 세포에 붙는 역할 및 세포로 침투하여 바이러스가 증식하는 역할을 방지한다.

시험관 실험과 동물실험에서 CT-P27은 지난 수십 년간 발생한 유행성 및 계절성 바이러스, 인간에게 전염된 적이 있는 인플루엔자 대부분(H1, H2, H3, H5, H7 및 H9)에 대해 효과를 보이는 것으로 나타났다. 더욱이 이 항체치료제는 타미플루 등 현재 사용되고 있는 약물과 작용기전이 달라 이 약물들에 대해 저항성이 있는 인플루엔자에도 효능을 보일 수 있을 것으로 기대된다.

CT-P27의 개발과정

2009년 9월 셀트리온은 신종인플루엔자의 대유행으로 국가 위급상황을 극복하고자 그 동안 축적한 항체개발 노하우를 접목하여 새로운 개념의 인플루엔자 항체치료제를 개발하기로 결정한다. 이에 세브란스병원과 협력하여 신종인플루엔자로부터 회복된 환자의 혈액샘플을 채취한 후 일본 회사 SC World에 의뢰하여 효능을 보이는 수십 종의 후보항체의 유전자를 입수하게 된다. 이를 셀트리온의 항체개발 노하우에 접목시켜 수십 종의 항체를 개발하게 되었다. 셀트리온은 2009년 12월 미국 질병관리본부(US CDC)에 이들 항체 샘플을 보내 시험관내 시험 및 동물시험을 거쳐서 가장 좋은 효능을 보이는 항체를 선별하게 된다. 이 시점이 2010년 3월이며 특허 출원 후 공정개발 및 스케일업을 지속적으로 진행하게 된다. 그리고 2011년 5월 신종인플루엔자 범부처사업단(TEPIK) 과제로 선정되어 개발속도를 높이게 된다. 2012년초에 비임상물질을 생산하게 되고 이를 이용해서 2012년말 동물에서의 효능 및 안전성을 확인하게 된다. 또한 2013년 초 임상1~2상에 사용될 임상물질을 셀트리온 자체 cGMP 설비에서 생산하여 준비된 상태이다.

CT-P27의 특장점

CT-P27은 두 항체의 복합 항체치료제이다. CT-P22는 그룹1 (H1N1, H2N2, H5N1, H9N2), CT-P23은 그룹2 (H3N2, H7N2)의 인플루엔자 에 효능이 있는 항체들로 이들을 혼합함으로써 종합항체 치료제를 개발하게 된 것이다.

따라서 CT-P27은 그 동안 유행하였던 모든 인플루엔자에 대하여 치료 효과가 있고 또한 기존의 치료제인 타미플루와 리렌자와 작용기전이 달라 이들에 대해 내성이 있는 인플루엔자에 대해서도 효과가 있을 것으로 보인다. 따라서 CT-P27은 기존의 승인 받은 인플루엔자 치료제와는 다른 새로운 개념의 항체 치료제 이다. 이런 혁신성 때문에 2009년 9월 미국 질병통제센터(CDC)가 CRADA(Corporative Research And Development Agreement)의 하나로 셀트리온과 CT-P27의 공동개발을 도와왔다. 현재까지 시험한 모든 바이러스에 대해서 효능이 확인되었으며, 시기별, 지역별로 많은 수의 바이러스에 대해서 검증 되었다.

그룹	바이러스유형	바이러스 추출장소 및 시기	CT-P22	CT-P23
1	H1N1	2009년 텍사스에서 창궐	효과	효과없음
		2009년 뉴욕에서 창궐	효과	효과없음
		2009년 오하이오에서 창궐	효과	효과
		2006년 솔로몬군도에서 창궐	효과	효과없음
		1983년 오하이오에서 창궐	효과	효과없음
	H2N2	1960년 미시간주 앤아버에서 창궐	효과	효과없음
	H5N1	2012년 베트남에서 창궐	효과	효과
	H5N1	2005년 안휘성에서 창궐	효과	효과
	H9N2	1997년 홍콩에서 창궐	효과	효과
	H9N2	2009년 텍사스에서 창궐	효과	효과
2	H3N2	1965년, 2005년 위스콘신에서 창궐	효과없음	효과
		1968년 홍콩에서 창궐	효과없음	효과
		2010, 2007년 브리즈번에서 창궐	효과없음	효과
	H7N2	2002년 터키와 버지니아에서 창궐	효과없음	효과

독감바이러스와 판데믹

n 독감바이러스(인플루엔자)란?

독감바이러스인 인플루엔자는 오르소믹소바이러스(Orthomyxoviridae)과에 속하는 바이러스로 호흡기에 감염되어 독감을 일으킨다. 주로 겨울철에 유행하고 고열과 몸살을 동반하는데 심할 경우 폐렴을 일으키고 사망에까지 이르게 한다. A형 인플루엔자 바이러스의 표면에는 당단백질인 헤마글루티닌(HA: Hemagglutinin)과 뉴라미니데이스(NA: Neuraminidase)가 많이 존재하고 있다. 현재까지 발견된 헤마글루티닌은 H1 ~ H17으로 분류되며, 뉴라미니데이스는 N1 ~ N9로 분류된다.이 두 당단백질의 조합에 따라 인플루엔자 바이러스는 여러 아형으로 분류된다. 이 분류에 따르면 신종플루는 H1N1에 속하며, 최근 중국에서 발생한 조류독감은 H7N9에 속한다.

그림 1 인플루엔자 바이러스 모식도(출처 US CDC 공개이미지)

n 대유행(판데믹)인플루엔자란?

세계보건기구(WHO)는 전염병의 위험도에 따라 전염병 경보단계를 1단계에서 6단계까지 나누는데 최고 경고등급인 6단계를 ‘판데믹(pandemic; 전염병의 대유행)’이라 한다. 대부분 새로운 바이러스가 발생해 전세계적으로 확산되는 경우인데 독성이 강하거나 대다수의 인구에게 면역항체가 없어 매우 빨리 확산될 수 있다. 감염자가 늘어나면 이로 인해 의료기관에 과부하를 초래하게 되고, 환자증가, 사망자증가로 이어져 사회적 문제로 이어진다. 신종인플루엔자는 해당 바이러스에 효과가 있는 백신을 새로 만들어야 하기 때문에 백신이 개발되기까지 6개월여동안은 위험에 노출되게 된다. 그래서 많은 나라들이 국가적 차원에서 판데믹에 대비하기 위해 백신개발을 지원하고 항바이러스제를 비축하고 있다.

역사적으로 가장 악명 높았던 판데믹 인플루엔자는 1918년 스페인독감(사망자 약 2,000~5,000만 명 추정), 1957년 아시아독감(사망자 약 100만 명 추정), 1968년 홍콩독감(사망자 약 80만 명 추정)을 꼽을 수 있다. 2009년에는 4월 멕시코와 미국에서 첫 환자가 발생한 신종 인플루엔자A(H1N1)가 전 세계를 덮쳤다. 세계보건기구(WHO)는 2009년 6월 신종플루 ‘대유행’ 선언을 내렸고, 1년 2개월 만인 2010년 8월에 이르러서야 대유행 종료를 공식 선언했다. 이 시기 동안 이 바이러스는 214개국에서 발병했고, 최소 1만 8500명의 사망자를 발생시켰다. 당시 국내에서도 신종플루 확진 환자가 75만 명(추정환자는 150만 명)으로 조사되기도 했다.

n 인플루엔자의 치료

인플루엔자 치료제는 크게 바이러스에 대한 면역력을 생성시키는 백신과 인플루엔자의 체내 확산을 막는 항바이러스제로 나뉜다.

- 인플루엔자백신

전통적인 인플루엔자 백신의 생산 방법은 달걀을 이용하여 바이러스를 증식 시킨 후 바이러스만을 정제하여, 포르말린을 가해 감염력을 없앤 것이다. 백신을 주사하면 인체의 면역반응에 의해 바이러스에 대한 항체가 자연 생성돼 인플루엔자에 면역력을 가지게 된다. WHO는 세계 각국의 협력 연구소와 매년 인플루엔자 바이러스의 발생 상황을 감시하여 다음 시즌에 유행할 것으로 예상되는 인플루엔자 바이러스 종류를 공시한다. 각국은 자국의 상황에 맞게 인플루엔자 바이러스를 선정하여 백신을 개발하는데 만약 유행하는 바이러스의 형과 백신의 바이러스의 형이 맞지 않으면 효과가 매우 적고, 계란에 알레르기 반응을 보이는 사람에게는 사용할 수 없는 한계가 있다. 전통적인 인플루엔자 백신의 생산 과정은 통상 6개월가량 소요된다.

최근에는 동물세포에 바이러스를 배양하는 생산법이 새로이 고안되고 있으나 이 또한 백신개발까지 3개월 이상이 소요되는 것으로 알려져 있다

- 기존 항바이러스제

현재까지 개발된 항바이러스제는 신종플루를 통해 유명세를 탄 타미플루를 포함하는 시알산분해효소 억제제(Sialidase inhibitor), M2 이온채널 차단제, RNA 중합효소 차단제 등이 있다. 이 약들은 감염된 뒤 48시간 내에 투여되어야 약효를 발휘하고 그 후에는 약을 복용해도 약효가 미미하다. 또한 이 약제들에 대해 내성을 가진 바이러스들이 속속 생겨나고 있다. M2 이온채널 차단제인 아만타딘의 경우 거의 대부분의 인플루엔자 바이러스들이 내성을 가지고 있으며 2009년 계절성 인플루엔자 바이러스의 경우 북미 및 서유럽에서 채취한 H1N1인플루엔자의 90%가 타미플루에 저항성을 보이는 것으로 나타났다. 따라서 제3의 치료제 혹은 예방제가 절실하다.

- 인플루엔자 항체치료제

백신을 투여하면 체내에 항체가 생성되게 된다. 이 항체가 바이러스를 중화함으로써 인플루엔자의 활동을 억제하는데 체내에서 자연 생성되는 항체들은 대부분 바이러스가 변이를 일으키면 효과가 떨어진다. 최근에는 다양한 방법을 이용하여 바이러스의 표면 단백질 중 변이가 일어나지 않는 부위에 작용하는 항체를 대량생산해 바이러스가 변이를 일으켜도 동일한 효과를 낼 수 있는 치료제를 개발하고 있다.

기존 항바이러스제에 내성을 가진 인플루엔자가 대유행하면, 백신이 개발될 때까지 속수무책인 상태에 놓일 수 있다. 따라서 백신이 개발될 때까지 환자를 치료하고 감염을 예방할 수 있는 다른 부류의 치료제가 절실히 필요하다. 현재 개발되고 있는 인플루엔자 항체는 바이러스의 변이여부에 관계없이 효과를 보일 것으로 기대되기 때문에 신종인플루엔자 유행에 대응할 수 있는 신개념 치료제로 관심을 모으고 있다.

n 인플루엔자 항체치료제 개발동향

현재 셀트리온을 비롯, 크루셀, 테라클론, 펑셔널제네틱스 등에서 항 바이러스 항체신약을 개발 중인데 각 회사별로 연구방법과 항체가 결합하는 타깃이 다르다.

네덜란드 백신회사 크루셀(Crucell: 최근 존슨앤드존슨에 합병됨)의 경우 계절성 독감 예방 주사를 맞은 사람의 혈액으로부터 항체 유전자를 얻어 그 중 헤마글루티닌에 결합하는 항체를 파아지 디스플레이 방법(Phage display library)을 이용하여 선별한 항체신약을 개발 중이다. 이와 다르게 셀트리온과 테라클론은 사람의 면역세포 중 목표 항체를 생산해내는 B세포를 분리한 후 해당 항체의 유전 정보를 얻어 형질 전환 세포주를 만드는 방식을 사용하고 있다. 셀트리온과 테라클론의 후보물질은 각각 항체로 결합하는 타깃이 다르다. 셀트리온이 개발하는 CT-P27은 인플루엔자 바이러스의 헤마글루티닌을 타깃으로 하는 반면, 테라클론은 M2 이온채널을 타깃으로 한다. M2 이온채널은 A형 인플루엔자의 98%에서 발견되는 단백질이기 때문에 더 광범위한 치료효과를 기대할 수 있지만 상대적으로 바이러스 표면에 분포하는 타킷이 될 수 있는 단백질의 갯수가 매우 적다.

셀트리온은 인플루엔자 바이러스의 주요 표면단백질인 헤마글루티닌에 대한 중화 항체를 개발하고 있다. 헤마글루티닌은 인플루엔자 바이러스가 숙주 세포에 결합하여 세포내로 들어가고 막융합을 통하여 바이러스의 유전체가 세포질 내로 침투하는 것을 매개하는 역할을 한다. 또한 개발된 항체들을 복합하여 치료제가 반응하는 바이러스의 범위를 확대시키는 방법을 개발하여 본격적인 종합 독감치료제를 만들기 위한 연구를 진행하고 있으며 영국에서 임상 1상의 허가를 받은 상태이며 금년 5월에 임상을 개시할 예정이다.

고대구로병원 감염내과 김우주 교수 인터뷰

Q) 판데믹(대유행) 인플루엔자가 어떤 측면에서 위험한가요?

A) 판데믹 인플루엔자가 인류에게 끼치는 영향을 3가지로 요약을 하겠습니다. 첫 번째는 신종 바이러스이기 때문에 인류 대부분이 면역성이 없습니다. 그래서 인류의 30% 내지 50%가 감염될 수 있다는 점이고, 두 번째는 판데믹 인플루엔자에 대한 백신이 미리 준비될 수가 없다는 점입니다. 판데믹 인플루엔자가 출현하면 그제서야 백신 개발에 나서게 되고 실제 백신이 나오기까지는 6개월이 걸립니다. 따라서 판데믹 인플루엔자에 대한 백신을 사전에 준비하는 것은 불가능합니다. 치료제로 판데믹 인플루엔자에 대한 피해를 줄여야 하는데 현재로선 대응이 제한적일 수밖에 없습니다. 세 번째는 이 판데믹 인플루엔자는 신종 바이러스이기 때문에 병독성이 높을 수가 있습니다. 기존의 계절 인플루엔자보다는 치사율도 높고 따라서 사망자가 많이 발생할 수 있다는 측면에서 피해가 큰 겁니다. 따라서 판데믹 인플루엔자는 단순한 보건상의 피해뿐만 아니라 사회적인, 경제적인 심지어 정치적으로도 각 국가에 큰 피해를 끼칠 수 있다는 점에서 무서운 것입니다.

Q) 타미플루 등 기존 치료제가 있는데요, 항체 치료제가 가지는 의미는 무엇일까요?

A) 항체치료제는 지금까지 인플루엔자에서 사용된 적이 없습니다. 그래서 이 항체치료제의 의미는 기존의 인플루엔자 바이러스, 즉 계절 인플루엔자의 경우는 H1, H3, 판데믹 인플루엔자는 H5, H7, H9과 같은 신종 바이러스에서 모두 중화능력을 보이기 때문에 감염 환자에서 치료효과가 탁월할 것으로 예측이 되고 있습니다. 인플루엔자 바이러스는 자꾸 변이가 생기고 항바이러스제에 대한 내성이 생기는 경향이 있는데, 이 항체치료제의 경우는 변이 뿐만 아니라 내성 바이러스 출현에 대해서도 효과가 있습니다. 이같은 점이 기존의 항바이러스제에 비해 장점으로 부각되는 부분입니다. 따라서 항체치료제는 새로운 개념의 인플루엔자 치료제로서 앞으로 판데믹 인플루엔자의 환자 치료에 굉장히 유익하게 사용될 수 있을 것으로 생각이 되며, 또한 항바이러스제와 항체치료제의 병행치료를 통해서도 치료 효과를 높일 수 있을 것으로 예상되고 있습니다.

Q) 미국 CDC 등 각국 정부에서 이 치료제에 관심을 가지는 이유는 무엇일까요?

A) 미국, 영국, 유럽 정부에서는 인플루엔자에 대한 대응에 있어서 백신, 항바이러스제 이외에 신개념의 치료제를 원하고 있습니다. 백신과 항바이러스제의 단점은, 백신의 경우 연구개발에서 사용하기까지 적어도 6개월 이상이 걸려서 대유행 인플루엔자 초기에 백신의 사용이 가능하지 않습니다. 항바이러스제의 경우는 증상이 시작되어서 48시간 이내에 썼을 때 효과가 있고 또 항바이러스제의 내성 바이러스 출현 문제, 또 부작용 문제 때문에 단점이 있습니다. 따라서 각국 정부는 백신과 항바이러스제의 단점을 보완할 수 있는 신개념의 항체치료제 연구개발을 원하고 있습니다. 이번에 임상에 들어가는 항체치료제의 경우는 계절 인플루엔자나 신종 인플루엔자에 의한 대유행 인플루엔자에도 모두 중화효과가 있기 때문에 새로운 인플루엔자 바이러스 출현에 대해서도 즉시 대응할 수 있는 치료제로서 유망한 것입니다.

Q) 셀트리온에서 개발한 Universal flu 항체의 임상 진입은 어떤 의미를 가질까요?

A) 셀트리온이 개발한 universal 항체치료제는 전임상 동물실험에서 안전성과 효과를 입증하고 사람을 대상으로 한 최초의 임상시험입니다. 이 임상 1상시험에서 이 항체치료제의 안전성과 용량 설정을 확인하게 되면, 대규모 임상시험을 통해서 허가시판까지도 노려볼 수 있는 첫 단추이기 때문에 중요한 의미를 갖고 있습니다. 항체 치료제의 1상 임상시험에서는 건강한 자원자를 대상으로 해서 안전성과 용량 설정을 하게 됩니다. 1상 임상시험을 완료하고 대규모 임상시험을 통해서 허가시판이 된다면 기존의 백신, 항바이러스제 이외에 제3의 치료제로서 계절 인플루엔자와 대유행 인플루엔자에 대한 치료와 예방에 중요한 몫을 할 것으로 예측되고 있습니다.

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둘리존버 12.15 17:11
대단합니다 ㅡ 신고
gzbg8b4 12.15 17:43
바이러스 유형 100% 효과가 있다는 것 만으로 대단하고 ...차후 효과비율로 죽일겨 신고
m1516 12.15 18:38
감사히 잘 읽었읍니다 신고
cymdbo 12.15 19:34
유익한정보 감사합니다.
셀 주주 로서 자부심을 느낌니다. 감사.... 신고
celljuju 12.15 20:00
좋은 글이라서 퍼갔습니다!
잘 읽었습니다 신고
noton4033 01.22 12:18
감사합니다 꾸벅 ~~~ 신고